申报单位及主要成员

吉林大学第二医院

赵银龙、张海静、熊晓亮、国微、台婧、霍明

项目缘起

一直以来，癌症都是全球人民共同面对的重大疾病，其中肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发病率位于全球癌症的第六位，死亡率居于第四位。中国是世界肝癌发生大国，总发病和死亡例数约占全球总数的一半，2015年中国恶性肿瘤统计，肝癌发病率居我国第四位，病死率居第二位。

HCC以乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）感染为主要诱因,现有指南中，HBV相关HCC患者的筛查是以血清学标志物甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）和彩超为主，AFP是临床医生所熟知的肝肿标，其表达水平与肿瘤大小密切相关，一般中晚期肝癌中出现高表达，而早期肝癌中诊断效能明显下降。AFP诊断上的不确定性给HCC的早期发现和诊断带来了一定困难。为了解决单一AFP无法准确预测肝癌发生的问题，研究者们发现了PIVKA-II，效能与AFP相近甚至更高，可以作为与AFP互补的肝癌早期血清学标志物，其表达水平与肝细胞癌远处转移、血管侵犯、术后生存率及复发率密切相关，尤其对于直径≤2cm的小肝癌敏感性高于AFP，受肝炎活动、肝硬化等因素影响小，表达水平与AFP无明显相关性，且在HCC发生时，肿瘤细胞会产生低活性的PIVKA-II。目前，PIVKA-II在多个国家联合AFP用于HCC的早期筛查。

2011年，国内多所医院联合进行了多中心的HCC模型建立，称为ASAP模型，基于血清生物学标志物的新型在线计算器，用于检测乙型肝炎患者肝细胞癌发生风险，通过网页、微信小程序或微信公众号就可轻松进行计算评估。最终，在研究学者及机构的论证下，AFP及PIVKA-II进入模型。该诊断模型基于中国人群开发，方便快捷、结果客观、排除了操作者需要经验判读的主观性，在慢性乙型肝炎患者中的肝癌早期筛查中发挥重要作用，模型相对无创、可操作性强、易于普及，并且诊断效能优异。但是模型构建以来，尚无来自于临床的随机真实应用数据。

为了开发原发性肝癌的早筛、早诊的指标和方法，吉大二院核医学科设立肝癌早期诊疗的肿瘤标志物的联合检测套餐，并积极引入乙肝相关性肝癌早期诊断的ASAP模型在本院进行初步临床应用，所得出的风险预测数据结果与ASAP模型有较高的一致性。

痛点与挑战

ASAP模型是国内多家医院共同建立的适用于我国的乙肝肝癌筛查模型，本研究首次通过临床真实数据评估了模型的准确性。但是由于本研究样数目相对较小，可能存在数据偏倚，对于该模型的进一步评估仍需以后更多中心及样本的数据积累及挖掘，这也是本研究日后工作中的重点问题。

此外结合研究收集的数据资料，该模型显示突出问题是：

1.未将乙肝患者HBV-DNA病毒载量及是否进行抗病毒治疗纳入研究，病毒载量对模型评估结果有何种影响，仍需进一步探索；

模型是基于血清学指标的筛查，未与超声的诊断效能进行对比分析，目前研究团队仍在进行这一部分数据的收集，在日后的工作中会总结分享。

方法与路径

我国是乙肝大国，时至今日在我国医疗卫生系统全体成员的共同努力之下乙肝感染率呈现明显下降趋势，但乙肝患者基数大，这一部分患者罹患肝癌风险很大，肝癌一旦发生，对家庭及社会而言都是承重负担，所以经济、简便、实用性强的早筛手段是中国乃至世界研究的热点问题。如果可以通过智能化信息化方案ASAP模型优化早期肝癌诊断路径，助力多学科诊疗，实现肝癌早筛，对肝癌诊治史具有跨时代的意义。

本项目建立“检验实验室-体检中心-临床科室”多学科协作（MDT）的联动机制，组建了MDT肝癌诊疗团队，同时建立了肝癌中高风险人群ASAP评估及院内分诊机制，从而提供快速准确检测结果和检测相关的应用支持。

1.定期开展肝癌高危人群定期筛查的科普宣传，强化早期筛查和早期发现，协助推进早诊早治。设定针对肝癌高危人群的肝癌体检套餐，ASAP模型提示中高危的体检人群直接进一步就诊。

2.对ASAP模型中高危的人群进行鉴别，制定进一步就诊/随访方案。对肝炎、肝硬化等高危患者，将ASAP模型加入随访套餐，定期评估肝癌风险，并将确诊肝癌患者准确分流并进一步就诊。

3.对手术前（化疗前）患者进行风险评估，并预测复发指标。

4.对进行早期筛查的患者进行数据挖掘及分析。

具体路线如下：

收集2020年6月1日至2021年4月13日期间共18865例临床病例，通过患者病例号、性别、年龄信息，运用EXCEL Vlookup方法合并病例，总计筛选出476例同时检测AFP和PIVKA-II的病例。

其中共有70个病例为多次检测AFP且仅仅检测了一次PIVKA-II，剔除同一患者相似数据，保留同时间段同时检测AFP和PIVKA数据，剩余总计330例。

整理所有患者的临床信息：主诉，现病史，既往史，入院诊断，出院诊断，病理，B超，CT，核磁，CEA，AFP，PIVKA-II，出院记录等，去除掉没有出院准确诊断27例，剩余303例，其中资料完整的乙肝患者共53例。建立ASAP模型：包含性别、年龄、AFP及PIVKA-II（异常凝血酶原）四个因素，明确为乙型病毒性肝炎现症感染，同时排除阻塞性黄疸、使用华法林及其他干扰药物治疗、BCLC-D期等患者，模型具体应用如图。

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将该53例乙肝患者病例导入ASAP模型，依据评估结果低风险人群进行血清学随访及模型风险监测。

这53例乙型病毒性肝炎患者中经ASAP模型评估后，低风险病例7例，中风险病例16例，高风险病例30例。低风险患者目前正在随访中，仍处于低风险，彩超/CT/MRI均未提示肝脏占位；中风险患者中9例彩超/CT/MRI提示肝脏占位，术后或穿刺病理明确诊断为肝癌，7例未发现占位，目前在随访中；高风险患者中27例患者彩超/CT/MRI提示肝脏占位，术后或穿刺病理明确诊断为肝癌，3例患者为良性病变，目前在随访中。结果显示，经ASAP模型评估的中高危病例诊断准确率可达78.3%，与文献报道高度一致，说明ASAP模型是诊断肝癌非常有效的辅助工具。

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之后我们对ASAP模型进行二次验证，ROC曲线显示，与AFP和PIVKA相比，ASAP肝癌风险评估模型具备更高的诊断效能。

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校准曲线显示，ASAP在慢乙肝人群中有较高的校准度,在非乙肝人群校准度相对欠佳。说明ASAP模型更适用于中国HBV-HCC相关高风险人群。

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临床决策曲线显示，患者总净获益大于0，ASAP模型的阈概率0.667，以0.667作为诊断阈值时，以ASAP模型作为预测工具时净获益较大。

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患者或临床医生在关注核医学科公众号后，皆可自行进行ASAP模型智能化运算，运算结果也可直接体现在报告单上，并且提供后续诊疗建议，简化流程。

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创新与成果

创新点：

建立基于ASAP模型的早期肝癌“筛诊疗”模式：

1.多学科协作：ASAP模型自2019年多中心实验提出以来，并没有实际应用于临床，本案例首次将其应用于真实世界，并与我院包括核医学科、体检中心、肝胆胰内科、肝胆胰外科、肿瘤科组成了MDT医疗团队，已将该模型应用于日常工作，对于乙肝患者随访方案的制定具有重要意义，早期发现肝癌、早期治疗，对于患者、患者家庭及社会对具有深远意义；

2.临床可实践可及性：ASAP模型通过微信小程序即可得到肝癌罹患风险，简单易行；

3.多学科诊断数据挖掘：从本项目数据来看，模型诊断有效性较高，但模型并不完美，需要更多影响因素纳入及真实数据的支持，相信经过数据挖掘，必定大有作为。

4.将ASAP肝癌风险评估小程序引入核医学科公众号，便于临床医生的应用，同时实现ASAP模型智能化运算，直接体现在报告单上，并且提供后续诊疗建议，简化流程。

成果：

1.实现通过智能化方案的ASAP风险模型优化早期肝癌诊断路径。

2.获得中国装备协会二等奖“检验参与临床多学科协作（MDT）典型案例”；

3.获得中国抗癌协会二等奖“中国肿瘤多学科团队MDT 2.0整合诊疗奖”；

获得UNIVANTS全球卓越医疗奖。

项目推广意义

1.临床医生和医疗机构获益① 更高效地识别肝癌高风险的患者，实现及时准确地分诊；

② 增强临床医生诊治早期肝癌的决策信心，制订分层的诊疗方案；

③ 简化诊疗流程，优化医院内部优质医疗资源；

④ 患者的治疗随访方案个体化，有利于临床经验的总结；

⑤ 学术上进行数据挖掘的同时，回馈给同行业者临床启迪；

⑥ 模型纳入临床路径，医疗规范化管理，避免医患矛盾冲突

2.患者获益① 更早期发现肝癌，提高患者生存率和改善健康状态；② 患者安全性提高、缓解患者和家属焦虑，且减少医疗支出。

3.实验室获益① 为临床提供更有效的MDT联合诊断方案，助力肝癌早期诊断；

② 实验室数据深度挖掘，实现模型优化等。